Katedra ta została wzniesiona w latach 1504-1525 z fundacji księżnej mazowieckiej Anny i jej synów Janusza III i Stanisława, jako kościół pw. św. Michała Archanioła i św. Jana Chrzciciela. 

W wyniku zniszczeń w czasie potopu szwedzkiego w latach 1691-1693 odbył się remont, w wyniku którego wsytrój kościoła zmienił się z gotyckiego na barokowy projektu Józefa Szymona Bellottiego. W 1819 roku została czasowo zamknięta z uwagi na zły stan techniczny. W czasie remontów w XIX wieku kościół został pokryty  polichromią, a od 1929 roku znajduje się w rejestrze zabytków. 28 października 1925 roku  podniesiony do rango katedry w wyniku utworzenia Diecezji Łomżyńskiej.  

W nawie głównej ma  piękne sklepienia gwieździste i sieciowe, natomiast w nawach bocznych, kryształowe. Wewnątrz wiele cennych dzieł sztuki, gotyckich i późniejszych. Na pierwszym filarze po prawej jest późnogotycki nagrobek zmarłego w 1549 roku księdza Jana Wojsławskiego. Z wielu innych nagrobków zwraca uwagę na południowej ścianie prawej nawy podwójny, renesansowy pomnik Elżbiety i Andrzeja Modliszewskich z 1589 roku wykonany w warsztacie Santi Gucciego. W kaplicy południowej znajduje się w późnorenesansowym ołtarzu cudowny obraz Matki Boskiej Łomżyńskiej z XVI wieku, koronowany w 1991 roku przez papieża Jana Pawła II. W prawej nawie umieszczony jest duży obraz Matki Boskiej Nieustającej Pomocy namalowany w 1900 roku przez Wojciecha Gersona. Podczas prac remontowych, które odbyły się w prezbiterium katedry w II poł. 2005 roku   natrafiono pod posadzką na kryptę. Po rozpoczęciu prac wykopaliskowych prowadzonych przez profesora Macieja Czarneckiego odnaleziono w sumie dziesięć krypt, z co najmniej dwoma pochówkami duchownych (w tym budowniczego katedry z XV w.). Było także wiele innych pochówków – także poza kryptami (przysypane tylko ziemią). Do połowy grudnia 2005 r. odkopana ok. 70 pochowanych pod prezbiterium ciał.

Ciekawostki:

• W zewnętrzne ściany świątyni wmurowane są kule armatnie - pochodzące z okresu wojen szwedzkich.

• Od listopada do końca 2005 r. w Muzeum Północnego Mazowsza w Łomży wystawione były znalezione przedmioty i zdjęcia łomżyńskiego fotografika i "dokumentatora" muzeum Bolesława Deptuły przedstawiające prace wykopaliskowe.